我々の体液（血液、脳脊髄液等の細胞外液）の浸透圧は常に約300mOsm/kgに保たれています。この体液恒常性は生命維持のために必須であり、そのため我々の体は体液の浸透圧を監視する仕組みを備えています。脱水等により体液の浸透圧が上昇した場合には、口渇感を感じて飲水するとともに、脳下垂体から抗利尿ホルモン（バソプレッシン）が血中に放出され、腎臓において尿量を減少させる等の反応が出ることになります。TRPV1は、トウガラシの辛味成分（カプサイシン）や熱、酸などの浸害刺激に応答して開口するチャンネル分子として有名ですが、TRPV1遺伝子欠損マウスが体液浸透圧の制御において異常を示すことから、浸透圧センサー分子の候補であるとも言われていました。
 

今回、基礎生物学研究所・統合神経生物学研究部門の野田昌晴教授らは、TRPV1チャンネルを発現する細胞株を用いて、TRPV1が体温付近の温度で浸透圧感受性を示すことを確認すると共に、その応答がカプサイシンや酸によっても相乗的に増強されることを見出しました。今回の成果は、我々の体が体液恒常性を維持する仕組みを明らかにする上で重要な手掛かりとなるものです。また、後述のように、糖尿病患者の多飲行動や、痛みの感知機構の理解にも役立つものです。研究の詳細は米国の科学雑誌プロスワン(PLoS ONE)誌において発表されます。

[研究の背景]

TRPV1遺伝子の欠損マウスは、平常時の体液浸透圧が正常なマウスに比べて高く、体液の浸透圧上昇に伴って分泌される抗利尿ホルモンの分泌量が正常なマウスに比べて少ないこと、また、体液の浸透圧上昇によって誘発される飲水量が少ない、などの異常を示すことが報告されていました。こうした結果から、TRPV1遺伝子の産物が体液浸透圧の監視あるいは維持に関与していると考えられてきました。しかしながら、TRPV1が実際に浸透圧感受性を持つことは確認されていませんでした。

[研究の成果]

基礎生物学研究所の野田教授らは、ラットのTRPV1の全長を安定的に発現した細胞株を用いて細胞内Ca2+イメージングを行なうことによって、TRPV1が体温付近で浸透圧感受性を示すことを初めて確認しました。この浸透圧への応答は、室温付近（24℃）ではごくわずかであったものが、温度の上昇と共に増大し、哺乳類の体温に近い36℃付近で最大となりました。次に、36℃に保って浸透圧を変動させたところ、300mOsm/kg（平常時の体液浸透圧）を境に、それよりも低浸透圧側では細胞内へのCa2+流入が減少するのに対し、高浸透圧側ではCa2+流入が大きく増加することが明らかになりました。このようにTRPV1は、体液浸透圧の上昇をより良く感知する性質を持つことがわかりました。また、アクアポリン（水チャンネル）を阻害して、浸透圧変化による細胞容積の変化を抑えると、応答が減弱したことから、TRPV1は浸透圧の変動に伴う細胞膜の張力の変化を感知して開口している可能性が示唆されました。

このようにTRPV1の浸透圧に対する応答は温度により増強されましたが、さらに酸やカプサイシンによっても同様に相乗的に増強されることがわかりました。また、カプサイシンに対する応答も浸透圧上昇によって増強されることがわかりました。以上より、TRPV1は複数の異なる活性化刺激を統合する性質があることが明らかになりました（図参照）。
 

図：TRPV1は43℃以上の熱、酸、化学物質（カプサイシン等）の浸害刺激で活性化することが知られていましたが、今回、体温付近では浸透圧上昇の刺激によっても活性化することが判りました。また、この浸透圧感受性は、他の刺激、酸やカプサイシンによっても増強されることが判りました。つまり、TRPV1はこれらの異なる刺激を統合する役割を果たしていると考えられます。

[今後の展望]

今回の結果は、全長型のTRPV1が生体内の高浸透圧センサーとして機能し得るということを証明したものです。さらにTRPV1が異なる刺激を統合するという今回の発見は、いくつかの疾患に伴う生理現象の理解に貢献するものです。例えば、糖尿病患者の主要な症状に多飲がありますが、糖尿病の急性の合併症としてアシドーシス（酸性血症）が知られています。TRPV1によって体液浸透圧の上昇が感知され飲水が誘発されていると考えられますが、糖尿病患者ではアシドーシスによってこれが増強されている可能性が考えられます。また、感染や炎症、虚血等によって組織が酸性化すると、TRPV1がそれを感知し、痛覚が生じることが知られています。傷害部位においては浸透圧も上昇することから、傷害部位の酸性化と浸透圧上昇が相乗的にTRPV1を活性化することで、痛みをより鋭敏に感知する機構として働いているのではないかと考えています。

[発表雑誌]

PLoS ONE (プロスワン)
日本時間　2011年7月15日金曜日 公開

論文タイトル：
"Osmosensitivity of transient receptor potential vanilloid 1 is synergistically enhanced by distinct activating stimuli such as temperature and protons"

著者：Eri Nishihara, Takeshi Y. Hiyama and Masaharu Noda

[研究グループ]

本研究は、基礎生物学研究所 統合神経生物学研究部門 野田昌晴教授らの研究グループにより実施されました。

[研究サポート]

本研究は、文部科学省科学研究費補助金のサポートを受け行われました。

[本件に関するお問い合わせ先]

基礎生物学研究所 統合神経生物学研究部門
教授: 野田 昌晴 （ノダ マサハル）
TEL: 0564-59-5846（研究室）
E-mail: madon@nibb.ac.jp
URL: http://niwww3.nibb.ac.jp/

[報道担当]

基礎生物学研究所 広報室 
倉田 智子
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