細胞は外界の環境の変化に応答して、増殖や分化の制御を行っています。この制御系において中心的な役割を果たしているのが、真核生物に広く保存されたキナーゼ複合体であるTOR複合体1 (TORC1)です。単細胞真核生物である分裂酵母においても、TORC1が、栄養源の有無に応答した無性生殖と有性生殖の切り換えを制御していることが知られています。しかし、TORC1が栄養状態の変化を認識する仕組みには、不明な点が多く残されていました。今回、基礎生物学研究所の大坪瑶子研究員、山本正幸所長、山下朗特任准教授らは、タンパク質合成で欠かすことのできない働きをする古典的ノンコーディングRNAであるtRNAの前駆体が、栄養状態に応答したTORC1の活性制御において重要な働きをしていることを明らかにしました(図1)。本成果は2018年3月にEMBO reportsに掲載予定で、１月12日にオンライン上で先行公開されました。

図1. tRNA前駆体によるTORC1活性制御のモデル図

【研究の背景】

私達ヒトを含む生物の基本構成単位である細胞が生存して活動していくためには、外界の環境の変化に柔軟、かつ適切に対応する必要があります。細胞が頻繁に遭遇し、大きな影響をもたらす環境変化の一つとして、細胞の栄養状態が挙げられます。細胞は、自身をとりまく環境の栄養状態を感知して、増殖、分化といった選択肢を適切に選びながら、変化に適応する必要があります。栄養状態に応答する機構は、細胞にとって最も基本的な制御系の一つと言えますが、その分子機構には、未だ多くの謎が残されています。

分裂酵母Schizosaccharomyces pombeは、栄養が豊富な環境では、体細胞分裂を繰り返し、無性生殖により増殖します。栄養が枯渇すると、分裂を停止し、有性生殖過程へと移行して、減数分裂を行い、最終的に胞子を形成します。これまでに、真核生物に広く保存されたキナーゼ複合体であるTOR複合体1 (TORC1)が、栄養状態に応答して有性生殖を開始させる経路上で重要な働きを担っていることが示されていました。しかし、TORC1がどのように栄養源を認識しているかは不明でした。

【研究の成果】

分裂酵母のTORC1の変異株は、通常なら分裂を繰り返すような栄養が豊富な環境であっても、接合して胞子を形成する有性生殖過程へ移行してしまいます。今回新たに、TORC1変異株と同様に、栄養が豊富な環境でも有性生殖を行う変異株を単離しました。単離した変異株で、どの遺伝子に変異が入っているかを調べたところ、タンパク質合成に必須な古典的ノンコーディングRNAであるtRNAに関連する因子に変異を持つものが多く含まれていることが分かりました。続いて、栄養状態に応じてtRNAに何らかの変化が生じていないか調べたところ、栄養が枯渇すると、成熟tRNAが作られる途中の段階のtRNA前駆体の量が、大幅に減少することが明らかとなりました(図2)。

図2. tRNA前駆体は栄養源枯渇により減少する

分裂酵母のTORC1は、栄養が豊富な環境で活性をもち、栄養源が枯渇すると活性が低下します。今回単離したtRNAに関連する因子の変異株では、栄養が豊富な環境下でもTORC1の活性が低下していました。同時に、tRNA前駆体の量も減少していることが分かりました。また、tRNA前駆体を野生型の細胞で過剰に発現すると、栄養源が枯渇してもTORC1の活性が低下せず、有性生殖への移行も抑圧されることが分かりました。以上の結果から、tRNAの前駆体が、栄養状態に応答したTORC1の活性制御において重要な働きをしていることが明らかになりました。

【今後の展望】

研究グループの大坪研究員および山下特任准教授は「本研究により、tRNA前駆体によるTORC1の活性制御という新たな栄養応答制御機構の存在が浮かび上がってきました。今回明らかにしたtRNA前駆体の働きは、tRNAのタンパク質合成過程での役割とは独立したものと考えられます。今後は、tRNA前駆体がどのように栄養を感知し、どのようにTORC1の活性を制御しているのか、詳細な分子機構を解明していきたいと考えています。また、tRNA前駆体による同様の制御機構が他の生物種にも存在するのか明らかにしていきたいと考えます」と語っています。

【発表雑誌】

EMBO reports　2018年１月12日付けオンライン先行公開

論文タイトル： tRNA production links nutrient conditions to the onset of sexual differentiation through the TORC1 pathway

著者：Yoko Otsubo, Tomohiko Matsuo, Akiko Nishimura, Masayuki Yamamoto and Akira Yamashita

DOI: 10.15252/embr.201744867

【研究サポート】

本研究は、科学研究費若手研究B(16K18542, 大坪瑶子)、特別研究員奨励費(15J40037、大坪瑶子)、基盤研究B(15H04333、山下朗)および神戸大学バイオシグナル総合研究センター共同利用研究(281009、山下朗)による支援を受けて行われました。

【本研究に関するお問い合わせ先】

基礎生物学研究所　細胞応答研究室

特任准教授　山下 朗

TEL: 0564-55-7512

E-mail: ymst@nibb.ac.jp

【報道担当】

基礎生物学研究所 広報室

TEL: 0564-55-7628

FAX: 0564-55-7597

E-mail: press@nibb.ac.jp