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2010年12月24日
心臓や動脈系、胸腺、副甲状腺などの形成に不可欠な遺伝子を新たに発見

岡崎統合バイオサイエンスセンター・基礎生物学研究所の大久保直助教および高田慎治教授らのグループは、東京女子医大との共同研究により、心臓や大動脈、胸腺、副甲状腺などの形成に不可欠な遺伝子を、マウスを用いた実験により新たに発見しました。ヒトやマウスなどの脊椎動物では、心臓の一部である流出路やそれに繋がる大動脈系、ならびに胸腺や副甲状腺などの咽頭部に形成される器官の一部は、胎児の時期に、咽頭弓と呼ばれる組織から発達します。咽頭弓やそこから発達する器官の形成には、Tbx1と呼ばれる遺伝子が重要であり、この遺伝子の異常によりディジョージ症候群という先天性の多臓器疾患が引き起こされることがすでに知られています。今回、大久保助教らは、Ripply3(リプリー3)と呼ばれる遺伝子の解析を行い、咽頭弓ならびに心臓や動脈系、胸腺、副甲状腺などの器官が正常に形成されるためには、Ripply3遺伝子が不可欠であることを、マウスを用いた実験により明らかにしました。さらに、Ripply3がTbx1の機能を調節することも同時に示しました。この結果は、心臓血管系や胸腺、副甲状腺などが形成されるしくみや、ディジョージ症候群のような先天性の多臓器疾患の発症メカニズムの解明に大きく貢献するものと期待されます。この研究の成果は、12月22日に発生生物学専門誌Development(電子版)において発表されました。

[本研究の成果]

咽頭弓は、胎児の時期に一時的に現れる組織で、複数の咽頭弓が頭頸部領域に形成されます(図1)。各咽頭弓は、発達に伴い様々な器官へと発達します。ヒトやマウスでは第3, 4咽頭弓から胸腺や副甲状腺、鰓後体(内分泌器官)が形成されます。また、第3~6咽頭弓には、心臓流出路と背側大動脈をつなぐ咽頭弓動脈が走行し(図1)、それらは、後に大動脈弓や心臓流出路からの複雑な動脈網へ発達します。従って、咽頭弓の形成異常は、心臓や動脈系、胸腺、副甲状腺などの様々な器官の発達に影響を及ぼします。実際、ヒトのディジョージ症候群(およそ3000人に1人の頻度)は、咽頭弓の形成異常に起因する先天性の多臓器疾患であり、Tbx1遺伝子の異常により発症することがすでに知られています。しかしながら、Tbx1の生体内における役割や、疾患発症メカニズムについてはまだ十分に解明されていません。

研究グループは、咽頭弓で機能する新たな遺伝子Ripply3を発見し、この遺伝子の働きを調べました。本研究において、大久保らは、Ripply3の生体内での機能を明らかにするため、Ripply3遺伝子を壊したノックアウトマウスを作成しました。Ripply3の機能が失われたこのマウスでは、生後すぐにチアノーゼを呈して致死となることがわかりました。その原因を探っていくと、Ripply3遺伝子を壊したマウスでは第3,4咽頭弓がほとんど形成されず、咽頭弓動脈も全く形成されないことを発見しました。その結果、心室中隔壁欠損や大動脈の形成異常を引き起こすことがわかりました(図2)。加えて、このマウスでは咽頭弓から発達する胸腺や副甲状腺も形成不全になることがわかりました。つまり、Ripply3遺伝子は咽頭弓ならびに心臓や動脈系、胸腺、副甲状腺などの器官が正常に形成されるために必要な遺伝子であることが明らかとなりました。

さらに、Ripply3はディジョージ症候群の原因遺伝子であるTbx1と直接相互作用し、Ripply3がTbx1の機能を調節する働きがあることも示されました。以上の結果は、Ripply3が、Tbx1と協調して、咽頭弓の形成およびそこから派生する様々な器官の形成を担っていることを示唆しています。本研究により、ディジョージ症候群のような先天性の多臓器疾患の発症メカニズムの解明が進展することが期待されます。

 

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図1:マウスの咽頭弓の構造

 

 

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図2:Ripply3遺伝子を壊したノックアウトマウスにおける心室中隔壁欠損や心臓流出路の異常


[発表雑誌]

発生生物学専門誌 Development(デベロップメント)電子版にて2010年12月22日に発表

論文タイトル:
"Ripply3, a Tbx1 repressor, is required for development of the pharyngeal apparatus and its derivatives in mice"

著者:Tadashi Okubo, Akinori Kawamura, Jun Takahashi, Hisato Yagi, Masae Morishima, Rumiko Matsuoka and Shinji Takada

[研究グループ]

本研究は岡崎統合バイオサイエンスセンター・基礎生物学研究所の高田慎治教授および大久保直助教らと、東京女子医大・松岡瑠美子教授らの共同研究として行われました。

[研究サポート]

本研究は、文部科学省科学研究費補助金のサポートを受けて行われました。

[本件に関するお問い合わせ先]

岡崎統合バイオサイエンスセンター・基礎生物学研究所 分子発生学研究部門
教授 高田 慎治(タカダ シンジ)
TEL: 0564-59-5241(研究室)
E-mail: stakada@nibb.ac.jp

助教 大久保 直(オオクボ タダシ)
TEL: 0564-59-5243(研究室)
E-mail: t.okubo@nibb.ac.jp

[報道担当]

基礎生物学研究所 広報国際連携室
倉田 智子
Tel: 0564-55-7628
Fax: 0564-55-7597
E-mail: press@nibb.ac.jp