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2007年04月05日
体液中のナトリウム濃度検知は脳のグリア細胞が行っている

 血液や脳脊髄液に代表される体液(細胞外)中のNa(ナトリウム)濃度は生理的Na濃度(約145 mM)に厳密に保たれています。また細胞内のNa濃度(約15 mM)も、同様に厳密に制御されています。細胞内外のこのNa濃度の勾配は、物質輸送の駆動力になっているだけでなく、神経細胞においては活動電位の発生に主要な役割を担っています。このように生命にとって必須であるNa恒常性を保つため、私たちの体は、塩分・水分の経口摂取と腎臓における排泄・再吸収の制御を統合的に行っています。  体液のNaと水のバランスが崩れた時、例えば、長時間の脱水は体液中のNa濃度を上昇させます。この時私たちは、のどの渇きを覚え、水分の補給を行うとともに、塩分摂取を抑制します。それでは、この体液中のNa濃度上昇を、私たちの体はどこでどのようにして感知しているのでしょうか。  基礎生物学研究所の野田昌晴教授らの研究グループは、この体液中のNa濃度の上昇を検出するセンサーがNaxチャンネルであり、その部位が脳内の感覚性脳室周囲器官であることをこれまでに明らかにしてきました。Naxは細胞外のNa濃度が上昇した時(閾値は約150 mM)に開くという特異なチャンネル分子です。今回の研究により、Naxは感覚性脳室周囲器官のグリア細胞に発現しており、Na濃度上昇の情報はグリア細胞で検出された後、神経細胞に伝達されるという仕組みが明らかになりました。細胞外液のNa濃度の上昇をグリア細胞上のNaxチャンネルが感知すると、Na+/K+-ATPaseが活性化し、グリア細胞のグルコース(糖)代謝が活性化します。その結果、乳酸が産生され、この乳酸が隣接する神経細胞の発火頻度を調節します。これまでグリア細胞は、神経細胞のサポート役と考えられてきました。しかし脳内のNa濃度の検出では、脇役と思われてきたグリア細胞が主役を果たしており、むしろ神経細胞はグリア細胞によってコントロールされていることが明らかになりました。この成果はグリア細胞と神経細胞の役割の常識を覆す発見として注目されます。また食塩の過剰摂取は高血圧や胃ガン等の疾病リスクを高めることが知られており、食塩摂取行動の制御メカニズムの解明はこれらの疾患のリスク低減につながると期待されます。研究の詳細は2007年4月4日付のNeuron誌オンライン版で先行発表されました。

[研究の背景]

血液や脳脊髄液に代表される体液(細胞外)中のNa(ナトリウム)濃度は生理的Na濃度(約145 mM)として厳密に保たれている。また細胞内のNa濃度(約15 mM)も、同様に厳密に制御されている。細胞内外のこのNa濃度の勾配は、種々のトランスポーターによる物質輸送の駆動力になっているだけでなく、神経細胞においては活動電位の発生において主要な役割を担っている。このように生命にとって必須であるNa恒常性を保つため、我々の体は、塩分・水分の経口摂取と腎臓における排泄・再吸収の制御を統合的に行っている。尿量の調節では、抗利尿ホルモン(バソプレッシン)等の内分泌系による制御が重要な働きをしている。

体液のNaと水のバランスが崩れた時、例えば、長時間の脱水は体液中のNa濃度を上昇させるが、我々は、のどの渇きを覚え、水分の補給を行うとともに、塩分摂取を抑制する。それでは、この体液中のNa濃度上昇を、我々の体はどこでどのようにして感知しているのであろうか。

基礎生物学研究所 統合神経研究部門の野田教授らの研究グループは、数年前から、Naxチャンネルがそのセンサーであることを提唱してきた(図1)。このチャンネルはNa濃度が150 mMを越えると開く性質がある。このセンサーは、脳の中の脳弓下器官や終板脈管器官という感覚性脳室周囲器官に分布している。この場所は第三脳室の前壁に位置し、血液-脳関門が欠損している場所であり、以前から体液状態のモニタリングに適している場所とされてきたところである。Nax遺伝子ノックアウトマウスは、脱水条件下において体液中のNa濃度が上昇していても感知できず、塩分摂取の抑制を行うことができない。

 

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図1: Naxチャンネルの構造と分布

[研究成果]

昨年、Naxチャンネル分子が感覚性脳室周囲器官のグリア細胞(上衣細胞やアストロサイト)に発現していることが判明した。また、これらの器官において、Naxを発現したグリア細胞の突起が、神経細胞を取り巻いている様子が電子顕微鏡観察から明らかとなった。この結果より、グリア細胞上のセンサー分子により感知された情報が、どのようにして神経細胞に伝えられているのか、ということが新たな謎として浮かび上がっていた。

 今回の研究により、これらのグリア細胞は、細胞外液中のNa濃度の上昇に従ってグルコース代謝を増加し、その結果産生される乳酸が、グリア細胞に取り囲まれた抑制性のGABA神経に対して活性化因子として働いていることが明らかになった(図2)。これを可能にしているのが、今回、同時に明らかになった、NaxチャンネルとNa+/K+-ATPaseのカップリングである。Na+/K+-ATPaseはATPのエネルギーを使ってNaイオンを細胞外へ汲み出す働きをしているが、感覚性脳室周囲器官のグリア細胞では両者がカップリングしているために、Naxが細胞外Na濃度の上昇によって活性化すると、直ちにNa+/K+-ATPaseも活性化し、グリア細胞のグルコース(糖)代謝の活性化が生じることが明らかとなった。また、これまでの研究で、脳弓下器官が塩分摂取抑制のためのNa濃度センサー部位であることが判っていたが、今回、そこには約4 Hzの頻度で自発発火する抑制性のGABAニューロンが存在し、この発火頻度がNa濃度上昇あるいは乳酸によって約2倍に上昇することが判明した。このニューロンの活性が、塩分摂取行動の抑制を担っていると推定している。Na濃度検知の一連の流れをまとめると、細胞外液のNa濃度の上昇(1)を脳弓下器官のグリア細胞膜上のNaxチャンネルが感知(2)、直ちにNa+/K+-ATPaseが活性化し(3)、グリア細胞のグルコース(糖)代謝が活性化(4)。その結果、乳酸が産生され(5)、この乳酸が隣接するGABAニューロンの発火頻度を上昇させる(6)、という仕組みが明らかとなった(図2参照)。

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図2: 脳弓下器官には自発発火するGABAニューロンが存在する。GABAニューロンの発火頻度は細胞外液のNa濃度の上昇あるいは乳酸によって増加する。Naxの機能を失ったマウス(Nax遺伝子ノックアウトマウス)ではNa濃度上昇の検知が出来ず、GABAニューロンのNa濃度の上昇に従う発火頻度の変化は見られない。

[今後の展望]

この結果は、今まで神経細胞のサポート役と考えられてきたグリア細胞が、脳内のNa濃度検知においては主役と言える役割を果たしており、むしろ神経細胞はグリア細胞によってコントロールされているという新たな概念を示している。今後は、塩分摂取行動制御のための神経回路の解明を目指す。 応用面での展望としては、食塩の過剰摂取は高血圧や胃ガン等の疾病リスクを高めることが知られており、 今回明らかとなった食塩摂取行動の制御メカニズムに基づいて食塩の過剰摂取を抑制することができるようになれば、これらの疾患の潜在的疾病リスクを低減することが可能になるのではないかと期待される。

[発表雑誌]

Neuron(ニューロン)2007年4月5日号(4月4日 オンライン版先行発表)

論文タイトル:
Glial Nax channels control lactate signaling to neurons for brain [Na+] sensing

著者:
Hidetada Shimizu, Eiji Watanabe, Takeshi Y. Hiyama, Ayano Nagakura, Akihiro Fujikawa, Haruo Okado, Yuchio Yanagawa, Kunihiko Obata and Masaharu Noda
(清水秀忠、渡辺英治、檜山武史、長倉彩乃、藤川顕寛、岡戸晴生、柳川右千夫、小幡邦彦、野田昌晴)

[研究グループ]

本研究は、基礎生物学研究所 統合神経生物学研究部門(教授 野田昌晴)にて実施された。

[本件に関するお問い合わせ先]

基礎生物学研究所 統合神経生物学研究部門
教授 野田 昌晴
Tel: 0564-59-5846
E-mail: madon@nibb.ac.jp

助教 檜山 武史
Tel: 0564-59-5848
E-mail: hiyama@nibb.ac.jp

[報道担当]

基礎生物学研究所 連携・広報企画運営戦略室
倉田 智子
Tel: 0564-55-7628
E-mail: press@nibb.ac.jp