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2006年12月04日
発生・再生・がん化に関わるタンパク質Wntの分泌メカニズムの解明 ~Wntへの特殊な脂質付加が細胞外への分泌に必要~

多細胞生物を構成する細胞同士は、緊密に情報のやり取りをしています。情報伝達の方法の一つは、細胞間でのタンパク質の受け渡しによって行われます。情報を伝える側の細胞は、ある種のタンパク質を細胞外へと分泌し、情報を受け取る側の細胞がそのタンパク質を細胞表面で受容します。受け渡されるタンパク質の種類や、量によって、伝えられる情報の内容は様々です。
 情報伝達に使われるタンパク質として、Wnt(ウィント)と呼ばれるタンパク質があります。Wntタンパク質によって伝えられる情報(Wntシグナル)は、動物の体の様々な組織が形作られる上で必要不可欠であることが知られています。また、Wntシグナルが過剰に伝わりすぎると、細胞ががん化します。最近では、Wntシグナルは幹細胞が正常な数で維持されることにも重要であることがわかってきました。
 Wntシグナルを適切に伝える為には、細胞外に分泌されるWntタンパク質の量が厳密にコントロールされる必要があります。今回、基礎生物学研究所の高田律子研究員、高田慎治教授らのグループは、Wntタンパク質には特殊な脂質(パルミトレイン酸)が共有結合しており、この脂質の結合が細胞外へのWntタンパク質の分泌に必要であることを明らかにしました。この結果は、これまで不明な点が多かったWntタンパク質の分泌メカニズムの理解を大きく進めるものであり、発生、再生、がん化などの幅広い生命現象の根底をなす分子メカニズムの解明へと繋がるものとして、また再生医療やがんの治療などの応用面への展開が期待されるものとして注目されます。本研究は基礎生物学研究所と大阪大学蛋白質研究所などとの共同研究として実施されました。研究の詳細は、2006年12月4日に、デベロップメンタル・セル (Developmental Cell)誌に掲載されます。

[はじめに]

動物の個体内で起きるさまざまな生命現象が秩序正しく進むためには、細胞同士のシグナルの受け渡しが欠かせません。逆に、このシグナルが本来とは異なるかたちで伝えられると、がんのような重篤な病気を引き起こすことがあります。このようなシグナルの実体として、細胞外に分泌され周囲の細胞に対して作用を及ぼす一群のタンパク質が知られています。その代表例として、FGF(繊維芽細胞増殖因子)やBMP(骨形成タンパク質)などとともに注目されているのがWnt(ウィント)です(図1)。Wntは線虫から昆虫や脊椎動物に至るまで、幅広い動物種が共通に持つタンパク質です。ヒトやマウスなどのほ乳類には、Wntタンパク質が20種類近くも存在し、その各々が個体や組織の形態形成、細胞の増殖や分化、さらに組織の再生などの様々な局面で機能していることが知られています。一方、Wntが異常に機能するとがん化に繋がります。これまで、Wntのシグナルを受容した細胞内で起きる情報の伝達システムに関しては、多くのことが明らかになっています。一方、Wntタンパク質を産生する細胞において、このタンパク質を細胞外に分泌させるには特別な仕組みが必要であることが示唆されていましたが、その仕組みの実体は不明でした。特に、この分泌には脂質の付加を触媒する酵素porcupine(ポーキュパイン)の関与が示唆されていましたが、その一方で、Wntタンパク質にはパルミチン酸という脂質が付加されるにも関わらず、この付加は分泌には関係がないという一見矛盾する結果が示されており、Wntタンパク質への脂質の付加と分泌との関係の解明が待ち望まれていました。

061203fig1.jpg図1. 細胞外に分泌されたWntタンパク質

[研究の成果]

基礎生物学研究所の高田律子研究員、高田慎治教授らのグループは、これまで培養細胞を用いて、Wntタンパク質を効率よく細胞外に分泌させるシステムを開発し、このタンパク質の生化学的な特性と分泌機構を研究して来ました。その過程で、Wntタンパク質にはこれまで考えられて来たものとは別の箇所に別の脂質の付加が起きていることを突き止めました。大阪大学蛋白研究所の高尾敏文教授のグループとの共同研究により、この新たに発見された脂質はパルミトレイン酸(図2)であることが明らかになりました。パルミトレイン酸はパルミチン酸を構成する炭素鎖の一部が二重結合になったいわゆる不飽和脂肪酸であり、タンパク質上の特定の箇所へ不飽和脂肪酸が特異的に付加すること自体、これまでに例のない新しい発見です。

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図2. パルミトレイン酸の構造
 さらに、高田らは、この不飽和脂肪酸の付加がWntタンパク質の分泌に必要不可欠であること、そしてこの付加には脂質付加酵素porcupineが関わることを示し、この酵素が不飽和脂肪酸をWntに付加することにより分泌プロセスが進行するというモデルを提示しました。Wntタンパク質は細胞内小器官である小胞体で合成された後、ゴルジ体を経て細胞外へと分泌されると考えられていますが、この脂質の付加を阻害するとWntタンパク質が小胞体から先に輸送されなくなることから、この付加はWntタンパク質が小胞体から輸送される上で必要であることも明らかになりました(図3)。

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図3. Wntタンパク質の分泌のしくみ

[ 今後の展望 ]

この結果は、これまで不明な点が多かったWntタンパク質の分泌メカニズムの理解を大きく進めるものであり、発生、再生、がん化などの幅広い生命現象の根底をなす分子メカニズムの解明へと繋がるものとして注目されます。また、Wntタンパク質の分泌量を適正にコントロールすることは、組織の再生やがんの治療において重要となりうる問題であり、応用面への展開も期待されます。

[発表雑誌]

Developmental Cell (ディベロップメンタル・セル)
(( 2006年12月4日号  米国東部時間 12月4日 12:00 pm (日本時間 12月5日 2:00 am) 発行))
論文タイトル:
Monounsaturated fatty acid modification of Wnt proteins: Its role in Wnt secretion.
著者: Ritsuko Takada, Yoshinori Satomi, Tomoko Kurata, Naoto Ueno, Shigemi Norioka, Hisato Kondoh, Toshifumi Takao, & Shinji Takada

[研究グループ]

本研究は基礎生物学研究所(岡崎統合バイオサイエンスセンター)分子発生研究部門と、大阪大学蛋白質研究所、基礎生物学研究所 形態形成部門、および科学技術振興機構との共同研究として実施された。 

[本件に関するお問い合わせ先]

基礎生物学研究所(岡崎統合バイオサイエンスセンター) 教授 高田 慎治
Tel: 0564-59-5241  
E-mail: stakada@nibb.ac.jp

[報道担当]

基礎生物学研究所 連携・広報企画運営戦略室
Tel: 0564-55-7628
E-mail: press@nibb.ac.jp