私たちの体には、涙、唾、汗といった分泌液を体外へ放出する外分泌腺と呼ばれる器官が多数存在します。腎臓も尿を排出するという点で特殊な外分泌腺と考えられます。これらの組織では共通して、腺房という部分でつくられた分泌液が、導管と呼ばれる管を通過する間に液の成分が調整されますが、異なる組織にこうした類似性が生み出される仕組みは全く不明でした。今回、基礎生物学研究所（岡崎統合バイオサイエンスセンター）の山口良文研究員（現・東京大学大学院薬学系研究科助手）、高田慎治教授らの研究グループは、複数の外分泌腺組織の導管に共通に発現する転写制御因子CP2L1を同定し、この因子が唾液腺と腎臓の導管部の機能成熟に必須であることを、遺伝子改変マウスを用いて明らかにしました。さらに、外分泌腺導管部に機能的類似性を生み出すための分子メカニズムの一端を明らかにし、CP2L1がその中で大きな役割をはたすことを示唆するデータを得ました。これらの発見は、異なる組織間に機能の類似性が生じる仕組みを明らかにしていく上で、重要な手掛かりになると考えられます。また、今後さらに研究を発展させることによって、唾液腺や腎臓に生じる様々な疾患の治療への基礎的知見が得られる可能性があります。研究の詳細は、2006年11月1日、ディベロップメント(Development)誌オンライン版で先行発表されました。

[はじめに]

動物の体には、体の外側に向けて体液を放出する外分泌腺が多数存在します。私たち人間を含む哺乳類の体にも、涙を作る涙腺、唾液を作る唾液腺、汗を作る汗腺、乳汁を作る乳腺、など多くの外分泌腺があります。胃や腸には多数の消化腺が存在しますが、これらも外分泌腺に含まれます。これらの組織では、末端の腺房と呼ばれる領域で体液をもとに分泌液が生成されます。生成された分泌液は、導管と呼ばれる管状の通路を経由して体外へ放出されます。この導管を通過する際に、電解質組成の調節や生理活性物質の分泌・再吸収といった調節を受けて、最終的な分泌液の組成が決まります。
一方、腎臓も構造・機能から見ると、特殊化した外分泌腺の一種といえます。腎臓は、ネフロン（腎単位）と呼ばれる管状のユニットが多数集まって形成されています。ネフロンの末端部では、血液が糸球体と呼ばれる構造で濾過され、原尿と呼ばれる尿の元が生成されます。原尿は、引き続いてネフロンの導管部（尿細管）を流れていく間に、電解質、溶質の再吸収および分泌、水の再吸収などの修飾を受けて、最終的に体外へ排出される尿が作られます。ヒトでは一日に濾過される血液は約150リットルといわれます。従って、腎臓は単に老廃物を尿として排出するためだけの器官ではなく、生命維持のために私たちの体液の水分量、電解質バランス、pHを一定に保つ調節器官といえます。このように腎臓は体液の恒常性維持のために非常に特殊化した器官ですが、末端部において原液を生成し導管部において組成の調節を行うという点で、外分泌腺としての構造・機能を持っているといえます。

こうした外分泌腺間に見られる構造・機能の類似性はどのようにして生じてくるのでしょうか？何か共通の仕組みがあるのでしょうか？それとも、全く別々の仕組みで作られてくるのでしょうか？実はこうした点はこれまで全く明らかになっていませんでした。

[研究の成果と意義]

山口らは、マウスの体づくりに関する遺伝子を探索する過程で、CP2-like1(CP2L1)と呼ばれる転写制御因子が、こうした外分泌腺の導管部が機能的に成熟する時期に共通して発現していることを見出しました。特に、唾液腺と腎臓でCP2L1は強く発現していました。そこで、CP2L1がこれらの組織で果たす役割を調べるために、この因子の機能を欠損した遺伝子改変マウスを作製しました。その結果、CP2L1機能欠損マウスでは、唾液腺と腎臓のどちらも外見的には一見正常に形成されましたが、詳細に解析してみるとその導管部の細胞の分化・成熟過程に異常が認められました。まず、唾液腺では、導管上皮細胞の細胞質が正常な個体に比べてあまり発達しませんでした。さらに、本来ならこれらの細胞に存在し、電解質の再吸収に関与する、チャネル分子やポンプ分子が見いだされませんでした。こうした異常は胎生期から成体まで継続して見られ、CP2L1機能欠損マウスの成体の唾液は電解質組成が異常になっていました。これらの結果から、CP2L1は唾液組成のコントロールを行う唾液腺導管細胞の機能成熟に必要な因子であると考えられます。一方、腎臓では、導管部自体は外見的には正常に形成されるにもかかわらず、導管を形作る細胞の成熟に異常が認められました。具体的には、遠位側導管（遠位尿細管・集合管）に胎生期に生じてくる介在細胞（体液のpHコントロールに重要な役割を果たす細胞）が、作り出されませんでした。また、これらのマウスの約半数は出生後致死となり、生き残ったマウスも正常マウスに比べてやや多尿の傾向を示し、腎臓での尿生成過程に何らかの異常があることが示唆されました。近年、体の形づくりの仕組みは急速に明らかにされつつありますが、唾液腺や腎臓といった各々の器官がどのように形作られ機能を獲得するようになるのかということは、まだ殆ど明らかになっていません。今回の発見の一つの意義は、その過程に必要な因子を明らかにしたという点にあります。
さらにもう一つの意義として、これら二つの器官の機能の類似性を生み出す分子メカニズムの一端を示唆したことがあげられます。興味深いことに、CP2L1が発現するこれらの二つの組織では、導管上皮細胞が機能成熟する過程において、共通に発現するタンパク質が多数存在することがわかりました。例えば、腺上皮に特徴的なケラチンフィラメントKeratin-7は細胞の頂端面に局在し細胞の形態や機能に関与すると考えられています。このKeratin-7の発現がCP2L1機能欠損マウスの唾液腺や腎臓の導管では異常に減少していました。同様に発現が異常になるタンパク質が他にも複数存在していました。これらの事実から、唾液腺と腎臓の導管という、由来が異なるけれども機能的によく似た組織では、共通して働くタンパク質が多数存在し、それらの発現にはCP2L1が必要であると考えられます。異なる組織に見られる機能的な類似性がどのように生み出されてくるかについてはこれまで全く不明でしたが、今回の発見は、唾液腺と腎臓という類似した機能を持つ組織の性質を作り出す仕組みとして、転写制御因子CP2L1が大きな役割をはたす分子プログラムが実際に存在するということを初めて示した点でも、意義深いものであると言えます。

[ 今後の展望 ]

唾液腺と腎臓以外でもCP2L1は、涙腺、汗腺、鼻腺、乳腺といった様々な外分泌腺組織の導管や、甲状腺・内耳リンパ嚢などの、水・電解質・溶質などの能動輸送が活発に行われると予想される組織でも発現していました。従って、CP2L1はこれらの組織・細胞においても、類似した機能を生み出すために働いている可能性があると期待されます。そのようなシステムの解明は、発生・形態・生理・進化などの多様な局面に関連する興味深い課題です。今後は、より網羅的にかつ解像度の高い研究手法を採用することにより、CP2L1の機能および、異なる組織で共通した機能を生み出す仕組みの全貌を明らかにしていけるものと考えています。さらに、それによって、唾液腺や腎臓をはじめとする様々な臓器に生じる疾患の治療法への基礎的知見も得られるものと期待されます。

[発表雑誌]

Development ディベロップメント
(2006年11月1日online版先行発表)
論文タイトル：
Grainyhead-related transcription factor is required for duct maturation in the salivary gland and the kidney of the mouse
著者：Yoshifumi Yamaguchi, Shigenobu Yonemura, and Shinji Takada

[研究グループ]

本研究は基礎生物学研究所（岡崎統合バイオサイエンスセンター）分子発生研究部門の山口良文研究員（現・東京大学大学院薬学系研究科）、高田慎治教授と、理化学研究所・発生再生科学総合研究センター・細胞形態形成チームの米村重信チームリーダーとの共同研究として実施された。

[報道解禁日]

2006年11月2日

[本件に関するお問い合わせ先]

基礎生物学研究所（岡崎統合バイオサイエンスセンター）　教授　高田 慎治
Tel: 0564-59-5241 　
E-mail: stakada@nibb.ac.jp

[報道担当]

基礎生物学研究所　連携・広報企画運営戦略室
Tel: 0564-55-7628
E-mail: press@nibb.ac.jp