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研究報告

2012.02.28

細胞の極性化から眺めたマウス着床前の形作りの仕組み

基礎生物学研究所・形態形成研究部門の上野直人 教授、田尾嘉誉 研究員(現トロント小児病院)らの研究グループは、理化学研究所・発生再生総合研究センター動物資源開発室(相澤慎一 室長)との共同研究により作成したPrickle2 (プリックル2)遺伝子破壊マウスが、きわめて初期の発生過程の細胞の極性化に重要な役割を担うことを明らかにした。この成果は、2012年2月4日にDevelopmental Biology誌にて発表されました。

 

[研究の背景]

マウス受精卵は、卵割を繰り返し、将来胎盤を作る栄養外胚葉(torophectoderm, TE)と将来体を作る内部細胞塊(inner cell mass, ICM)という異なる細胞集団へと分化を遂げ、その後子宮内膜へ着床します。先んじて8細胞期にはそれぞれの細胞同士の接着が強化される現象であるコンパクション(compaction)が起こります。一方で、この時期すべての細胞において細胞の頂底軸に沿った非対称性(極性)が確立されます(図1)。この現象が細胞の分化あるいは胚盤胞の形成に重要であることは知られていましたが、どのように機能タンパク質の分配がなされるのか、また、その極性化の分子・細胞機構についての詳細は不明でした。今回、Prickle2遺伝子に着目し、マウス着床前のPrickle2遺伝子の解析を行いました。

 

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図1. マウス着床前胚の発生段階 A.8細胞期(細胞極性の確立), B.16−32細胞期(細胞運命決定), C. 16−32細胞期(胚盤胞の形成)

 

[研究の成果]

最初に、Prickle2タンパク質の挙動を観察してみると、2細胞期から核で発現が開始し、8細胞期までは核内に局在していました(図2)。それ以降、胚盤胞期までは主に細胞質での粒子状の発現を示す結果が得られました。

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図2. Prickle2タンパク質の局在(8細胞期胚を断面にして観察した像; 赤色, 核染;緑色, Prickle2抗体を用いた免疫染色)

 

次に、Prickle2遺伝子破壊マウスの表現型を詳細に観察すると、25細胞期以降に胚盤胞が形成されない。また、栄養外胚葉への分化マーカーの発現が劇的に減少することが示唆されました。さらに、発生を遡って詳細に解析を進めたところ、頂底軸に沿ったいくつかのマーカー分子の発現が異常を示すことが明らかとなりました(図3)。このことは、Prickle2遺伝子がまず8細胞期に起こる細胞の極性確立に重要な役割を担い、その後の細胞の運命決定、胚盤胞の形成にも深く関与していることを意味しています。

 

3.jpg図3. Prickle2遺伝子が働かないと8細胞期におきる細胞の極性化に異常が生じる

 

さらに脂質修飾の一つであるファルネシル化の機能がPrickle2タンパク質の核局在に必要であり、また、極性形成においてもその重要性を示唆するデータが薬剤投与実験ならびにPrickle2遺伝子の機能実験により得られました。本研究においてマウス初期胚(8-16細胞期)に見られる極性形成にもとづいた細胞運命決定の仕組みの一端を明らかにしました。また、この結果において従来細胞質あるいは膜上で存在し、平面内細胞極性(planar cell polarity)を司ると考えられた同因子がマウス初期胚においては頂底極性の制御に必要とされることが初めて明らかになりました。

 

本研究は、基礎生物学研究所(上野直人 教授、田尾嘉誉 研究員)および理化学研究所・発生再生総合研究センター動物資源開発室(相澤慎一 室長)ならびにアイオワ大学医学部 Alexander G. Bassuk博士、スタンフォード大学・医科大学院Jeffrey D. Axelrod博士との国際共同研究により実施されました。

 

[発表雑誌]

「Developmental Biology」

2012年2月4日に電子版にて発表されました。

 

論文タイトル:“Nuclear localization of Prickle2 is required to establish cell polarity during early mouse embryogenesis”「マウス初期発生においてPrickle2の核局在は細胞極性の確立に必要である」

 

著者:Hirotaka Tao, Ken-ichi Inoue, Hiroshi Kiyonari, Alexander G. Bassuk, Jeffrey D. Axelrod, Hiroshi Sasaki, Shinichi Aizawa, Naoto Ueno

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22333836