加藤昌人 博士（テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンター）

2019年07月19日(金) 14:00 より 15:00 まで

明大寺地区１階　会議室 (111)　

神経細胞生物学研究室　椎名 伸之 (7620)、形態形成研究部門/IRCC-QIB　上野 直人 (7570)

　タンパク質のLow-complexity（LC）配列には重要な機能が備わっていることが知られているが、その機能がどのように発揮されるのか、これまで原子・分子レベルでのメカニズムは全く明らかになっていなかった。
　我々は、FUSやhnRNPA2などのRNA結合タンパク質のLC配列が、クロスβポリマー（アミロイド様線維）を形成し、その溶液が相転移を起こして固体のハイドロジェルになることを発見した。その後の研究で、LC配列のクロスβポリマーは、新たな様式のタンパク質相互作用を司り、細胞内機能で重要な働きをしている事を明らかにしてきた。最も代表的な例は、LC配列の自己相互作用による相転移・相分離現象で、近年この現象はRNA顆粒などの細胞内の膜を持たない構造体の形成・維持機構として注目されている。また、FUSやTDP-43のLC配列には、神経変性疾患を引き起こす変異が数多く見つかっている。我々は、これらの変異が、クロスβポリマーの形成に異常をきたすメカニズムも明らかにした。
　普段は構造を持たないLC配列が、自己相互作用によりクロスβポリマーを形成したり、クロスβポリマーが他のタンパク質と相互作用する様式は、きちっとした構造を持ったタンパク質による従来型の相互作用とは一線を画すものであり、構造生物学の新たな一分野を形成しつつある。
 
　Low-complexity (LC) sequences/domains in proteins have important roles in cellular functions. However, little is known about how the LC sequences mechanically work in an atomic and molecular level.
　We have discovered that LC sequences of many RNA-binding proteins such as FUS and hnRNPA2 readily form cross-b polymers (amyloid-like fibers) and that the solution of these polymers make a phase transition to solid hydrogels. Our studies have subsequently revealed that cross-b polymers of LC sequences provide new modes of protein-protein interactions and play important roles in basic cellular functions. A major example is intracellular phase transition/separation caused by self-association of LC sequences. These phenomena have been proposed as basic mechanisms for formation of non-membrane sub-cellular structures such as RNA granules. In the LC sequences of FUS and TDP-43, many mutations have been identified in patients of neurodegenerative diseases. We have elucidated molecular mechanisms by which disease mutations cause aberrant formation of cross-b polymers of these LC sequences.
　Interaction modes observed in cross-b polymers formed through self-association of LC sequences that have no structure in diluted conditions and binding modes between cross-b polymers of LC sequences and other proteins are different from conventional interaction modes mediated by globular proteins. Therefore, we propose that these interaction modes are creating a new filed in structural biology.
 
加藤博士は、Phase Separation研究を現在のホットな研究分野にした世界的な立役者です。
セミナーは英語で行われますが、ディスカッションは日本語でもどうぞ。(The seminar will be in English.)