研究概要

mRNA輸送・局所的翻訳システムによる神経ネットワーク制御

DNA→mRNA→タンパク質という遺伝子発現は生命活動の根幹ですが、神経細胞ではこの遺伝子発現の重要な一部が局所的に制御されています。神経細胞には核が存在する細胞体と、そこから長く伸びた神経突起があり、突起どうしがシナプスを介して繋がることによって神経ネットワークを形成しています。一部の重要なmRNAは神経突起へ輸送され、シナプスで局所的にタンパク質へと翻訳されています。しかも、神経活動信号が頻繁に通るシナプスでのみ翻訳が活性化し、翻訳されたタンパク質がそのシナプスを強化することによって、頻繁に使う神経回路を選択的に強化しているのです。私たちはどのような種類のmRNA がどのようなメカニズムで輸送されて局所的にタンパク質へと翻訳されているかを明らかにするとともに、それが神経ネットワーク形成、さらには記憶や学習などにどのような役割を果たすかについて、マウスを使って研究をおこなっています。

神経突起には、興奮を伝える側の軸索と受ける側の樹状突起の2種類があり、それらがシナプスによってつながっています。樹状突起には、RNA粒子という巨大複合体によってmRNAが運ばれ、軸索側から伝えられた興奮に応答して局所的なタンパク質合成のスイッチがONになります。興奮が起こらないシナプスにもmRNAは運ばれていますが、そこからのタンパク質合成をONにするスイッチが入らないまま保たれています(図1)。

神経細胞の局所的タンパク質合成の模式図 図1.神経細胞の局所的タンパク質合成の模式図

興奮刺激が伝えられたシナプス後部(樹状突起側のシナプス)付近で、RNA粒子からの局所的タンパク質合成がONになる。合成されたタンパク質は、シナプスの強化や神経細胞の防御のために利用されると考えられている。

私たちはRNA粒子の構成成分として、RNG105という新しいRNA結合タンパク質を発見しました。これまでの研究によって、RNG105が樹状突起へのmRNAの輸送に関わることや、神経シナプス・ネットワークの形成に関わることを明らかにしました(図2)。また、シナプス興奮時には樹状突起にナトリウムやカルシウムイオンが流入し、それが活性酸素の発生を促進します。このような変化は神経細胞にとって死に至る危険を伴いますが、RNG105を介したmRNA輸送・局所的タンパク質合成は、この危険から神経細胞を防御するための役割も担うことが示唆されました。

マウス神経培養細胞 図2.マウス神経培養細胞

神経突起どうしがつながって神経ネットワークを形成している(左)。右の写真は局所的タンパク質合成に関わる因子の一つ(RNG105)の働きを抑えた結果、神経ネットワークが貧弱になったもの。バーは100μm。

私たちは現在、RNG105を手がかりにして関連分子群を同定し、mRNA輸送・局所的タンパク質合成の分子メカニズムおよび神経ネットワークにおけるさまざまな役割を理解するべく研究をおこなっています。またさらに、それらの分子が脳でどのような役割を果たすかについて、マウスを用いた研究もおこなっています。さらに、それらの分子が脳における記憶や学習などにどのような役割を果たすかについて、遺伝子破壊マウスを用いた研究をおこなっています。また、RNA粒子の異常と神経変性疾患との関連についても研究を進めています。

長期記憶に不可欠な分子RNG105 -
ニューロンでのタンパク質合成と長期記憶形成をつなぐ仕組み

詳しくはacademist Journalの研究コラム (2017.12.13) で紹介しています。

ラボツアー椎名研究室