本研究では、細胞核高次構造、特に非クロマチン核内ドメインがDNA代謝の制御にどのように関与しているかを明らかにするために、主に転写、修復に関連する核内ドメインの局在、動態制御機構について検討を行ってきた。

　転写と核内ドメインの関連では、転写因子Bach2が形成する転写抑制性核内ドメインBach2フォーカスの動態制御機構の検討を行った。生細胞実験系を用いたBach2フォーカスの動態解析から、Bach2フォーカスは動的構造体であり、その動態制御にはBach2のSUMO化修飾が重要であることを明らかにした（図）。一方、DNA修復では、ゲノム損傷に応答して修復関連蛋白質が核内ドメインを形成することが知られている。そこで、修復関連核内ドメインの形成に関わると考えられるゲノム損傷部位のクロマチン構造変換の解析を行った。その結果、ヒストンH2AXの損傷依存的なアセチル化、ユビキチン化により損傷クロマチンからH2AXが放出されることが、組換え修復機構で中心的役割を果たすRAD51の損傷部位での核内ドメイン形成に係わっていることを明らかにした。我々はRAD51フォーカスの局在・動態の制御に係わる新たな蛋白質修飾も見出しており、現在この蛋白質修飾とRAD51核内ドメイン形成の「足場」構造の関連についての解析を進めている。このような研究から得られる核内ドメインの局在・動態およびその制御機構についての知見は、様々な疾患の新しい診断法、治療法の開発に結びつくことが期待される。

表論文リスト：

1. Ishiai M, Kitao H, Smogorzewska A, Tomida J, Kinomura A, Uchida E, Saberi A, Kinoshita E, Kinoshita-Kikuta E, Koike T, Tashiro S, Elledge SJ, Takata M. FANCI phosphorylation functions as a molecular switch to turn on the Fanconi anemia pathway.Nat Struct Mol Biol. 15, 1138-1146 (2008)
2. Kono K, Harano Y, Hoshino H, Kobayashi M, Bazzet-Jones D, Muto A, Igarashi K, Tashiro S. The mobility of Bach2 nuclear foci is regulated by SUMO-1 modification.Exp Cell Res. 314, 903-913 (2008)
3. Ikura T, Tashiro S, Kakino A, Shima H, Jacob N, Amunugama R, Yoder K, Izumi S, Kuraoka I, Tanaka K, Kimura H, Ikura M, Nishikubo S, Ito T, Muto A, Miyagawa K, Takeda S, Fishel R, Igarashi K, Kamiya K. DNA damage-dependent acetylation and ubiquitination of H2AX enhances chromatin dynamics.Mol Cell Biol. 27, 7028-7040 (2007)
4. Hoshino H, Nishino TG, Tashiro S, Miyazaki M, Igarashi K, Horinouchi S, Yoshida M. Corepressor SMRT and class II histone deacetylases promote Bach2 nuclear retention and formation of nuclear foci that are responsible for local transcriptional repression.J. Biochem. 141, 719-727 (2007)
5. Ono A, Kono K, Ikebe D, Muto A, Sun J, Kobayashi M, Ueda K, Melo JV, Igarashi K, Tashiro S. Nuclear positioning of the BACH2 gene in BCR-ABL positive leukemia cells.Genes, Chromosomes & Cancer 46, 67-74 (2007)