文部科学省科学研究費特定領域研究「性分化機構の解明」 *

研究成果

緒方 勤 OGATA, Tsutomu
国立成育医療センター研究所
研究項目A03 「性分化異常症の解析」
研究課題 性分化異常症および生殖機能障害の包括的遺伝子変異および多型解析とその臨床応用

Deletions and epimutations affecting the human 14q32.2 imprinted region in individuals with paternal and maternal upd(14)-like phenotypes. Masayo Kagami, Yoichi Sekita, Gen Nishimura, Masahito Irie, Fumiko Kato, Michiyo Okada, Shunji Yamamori, Hiroshi Kishimoto, Masahiro Nakayama, Yukichi Tanaka, Kentarou Matsuoka, Tsutomu Takahashi, Mika Noguchi, Yoko Tanaka, Kouji Masumoto, Takeshi Utsunomiya, Hiroko Kouzan, Yumiko Komatsu, Hirofumi Ohashi, Kenji Kurosawa, Kenjirou Kosaki, Anne C Ferguson-Smith, Fumitoshi Ishino, Tsutomu Ogata Nature Genetics in press

研究内容概説ーヒト染色体14q32.2インプリンティングクラスターには、DLK1やRTL1などの父親性発現 遺伝子(PEG)と、MEG3(別名GTL2)、RTL1as(RTL1アンチセンス)、MEG8などの母親 性発現遺伝子(MEG)が存在する。これらの部位に は、親由来に依存してメチル化状態が決定されるDLK1 RTL1遺伝子間領域 (IG-DMR)や、MEG3-DMRも存在する。これらの知見に一致して、14番染色体の父親性片親性ダイソミー(upd(14)pat)と母親性片親性ダイソミー (upd(14)mat)は、異なるタイプの特徴的表現型を生じる。我々は、 upd(14)ではないが、upd(14)pat様表現型の人8人(症例1−8)と upd(14)mat様 表現型の人3人(症例9−11)について研究を行い、このインプリンティングされた領 域に影響を与えるさまざまな欠失やエピジェネティック変異を同定した。この結果 は、最近のマウスにおけるデータと合わせ て、IG-DMRが母親由来染色体にシスに作用する重要な調節機能をもつこと、 また、RTL1の過剰発現がupd(14)pat様表現型発症 を、またDLK1とRTL1の発 現低下がupd(14)mat様表現型発症を招く主因であることを示唆するものである。
国立成育医療センター研究所(日)、M Kagami et al.

CXorf6 is a causative gene for hypospadias. M. Fukami, Y. Wada, K. Miyabayashi, I. Nishino, T. Hasegawa, G. Camerino, C. Kretz, A. Buj-Bello, J. Laporte, G. Yamada, K. Morohashi, T. Ogata. Nature Genetics (05 Nov 2006) Brief Communications

研究内容概説ー尿道下裂は、出生男児の約0.5%を占める比較的頻度の高い性分化異常症で、様々な原因により男性ホルモン効果が性分化の臨界期(在胎6−10週位)に障害された時に生じる。
今回、われわれは、X染色体長腕遠位部に存在するCXorf6のナンセンス変異を3家系4例の重症尿道下裂患者で同定し、CXorf6が新規尿道下裂責任遺伝子であることを明確とした。さらに、マウス相同遺伝子が精巣のセルトリ細胞(精巣形成に必須の細胞)とライディッヒ細胞(男性ホルモン産生細胞)で性分化の臨界期において一過性に発現していることから、その変異は、胎児期一過性男性ホルモン産生障害により尿道下裂を招くと推測される。


2006年発表論文

CXorf6 is a causative gene for hypospadias. M. Fukami, Y. Wada, K. Miyabayashi, I. Nishino, T. Hasegawa, G. Camerino, C. Kretz, A. Buj-Bello, J. Laporte, G. Yamada, K. Morohashi, T. Ogata. Nature Genetics (05 Nov 2006) Brief Communications

Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency in three patients initially regarded as having 21-hydroxylase deficiency and/or aromatase deficiency. M. Fukami, T. Hasegawa, R. Horikawa, T. Ohashi, G. Nishimura, K. Homma, T. Ogata. Pediatr. Res. 59, 276-280, 2006

Somatic and germline mutations of the fibroblast growth factor receptor 1 gene in a mother and the son: implication for apparently mutation negative Kallmann syndrome. N. Sato, K. Ohyama, M. Fukami, M. Okada, T. Ogata. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 1415-1418, 2006

Urine steroid hormone profile analysis in cytochrome P450 oxidoreductase deficiency: implication for the backdoor pathway to dihydrotestosterone. K. Homma, T. Hasegawa, T. Nagai, M. Adachi, R. Horikawa, I. Fujiwara, T. Tajima, R. Takeda, M. Fukami, T. Ogata. J. Clin. Endocrinol. Metab. (in press)

Mutation and polymorphism analyses of INSL3 and LGR8/GREAT in 62 Japanese patients with cryptorchidism. K. Yamazawa, Y. Wada, I. Sasagawa, K. Aoki, K. Ueoka, T. Ogata. Horm. Res. (in press)

2005年発表論文

Cytochrome P450 oxidoreductase gene mutations and Antley-Bixler syndrome with abnormal genitalia and/or impaired steroidogenesis: molecular and clinical studies in 10 patients. M. Fukami, R. Horikawa, T. Nagai, T. Tanaka, Y. Naiki, N. Sato, T. Okuyama, H. Nakai, S. Soneda, K. Tachibana, N. Matsuo, S. Sato, K. Homma, G. Nishimura, T. Hasegawa, T. Ogata J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 414-426, 2005

Association of micropenis with Pro185Ala polymorphism of the gene for aryl hydrocarbon receptor repressor involved in dioxin signaling.S. Soneda, M. Fukami, N. Matsuo, T. Hssegawa, M. Fujimoto, Y. Koitabashi, T. Ogata. Endocr. J. 52, 83?88, 2005

Association of cryptorchidism with a specific haplotype of the estrogen receptor a gene: implication for the susceptibility to estrogenic environmental endocrine disruptors. R. Yoshida, M. Fukami, I. Sasagawa, T. Hasegawa, N. Kamatani, T.Ogata. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 4716-4721, 2005

Gonadotropin therapy in Kallmann syndrome caused by heterozygous mutations of the gene for fibroblast growth factor receptor 1: report of three families. N. Sato, T. Hasegawa, N. Hori, M. Fukami, Y. Yoshimura, T. Ogata Hum. Reproduct. 20, 2173-2178, 2005

Association of cryptorchidism with Gly146Ala polymorphism in the gene for steroidogenic factor-1. Y. Wada, M. Okada, M. Fukami, I. Sasagawa, T.Ogata. Fertil. Steril. 85, 787-790, 2006

Association of severe micropenis with Gly146Ala polymorphism in the gene for steroidogenic factor-1. Y. Wada, M. Okada, T. Hasegawa, T. Ogata. Endocr. J. 52, 445-448, 2005

Association of common LH variant with hyperfunctional promoter in a Japanese infertile woman. S. Liu, T. Ogata, T. Maruyama, Y. Yoshimura, B. Ishizuka. Endocr. J. 52, 781-784, 2005

2004年発表論文

Clinical assessment and mutation analysis of Kallmann syndrome 1 (KAL1) and fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1, or KAL2) in five families and 18 sporadic patients.N. Sato, N. Katsumata, M. Kagami, T. Hasegawa, N. Hori, S. Kawakita, S. Minowada, A. Shimotsuka, Y. Shishiba, M. Yokozawa, T. Yasuda, K. Nagasaki, D. Hasegawa, Y. Hasegawa, K. Tchibana, Y. Naiki, R. Horikawa, T. Tanaka, T. Ogata. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 1079-1088, 2004

Premature ovarian failure in a female with proximal symphalangism and NOG mutation. K. Kosaki, S. Sato, T. Hasegawa, N. Matsuo, T. Suzuki, T. Ogata. Fertil. Steril. 81, 1137-1139, 2004

Genitourinary phenotype in XX patients with distal 9p monosomy.Y. Fujimoto, T. Okuyama, M. Iijima, T. Tanaka, R. Horikawa, K. Yamada, T. Ogata. Mol. Genet. Metab. 82, 173-179, 2004

Testosterone enanthate therapy is effective and independent of SRD5A2 and AR gene polymorphisms in 53 Japanese boys with micropenis.T. Ishii, G. Sasaki, R. Sasaki, S. Sato, N. Matsuo, T. Hasegawa, T. Ogata. J. Urol.172, 319-324, 2004

Association of male infertility with Pro185Ala polymorphism in the aryl hydrocarbon receptor repressor gene: implication for the susceptibility to dioxins. M. Watanabe, K. Sueoka, I. Sasagawa, A. Nakabayashi, Y. Yoshimura, T. Ogata. Fertil. Steril. 82, 1067-1071, 2004

Testicular dysgenesis without adrenal insufficiency in a 46,XY patient with a heterozygous inactive mutation of steroidogenic factor-1. T. Hasegawa, M. Fukami, N. Sato, G. Sasaki, K. Fukutani, K. Morohashi, T. Ogata. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 5930-5935, 2004