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大学共同利用機関法人 自然科学研究機構

基礎生物学研究所

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クロマチン制御研究部門

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研究の概要

エピジェネティクスの分子機構
 

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(上段)ユークロマチン領域(左)では、転写の活性化に関わるヒストンのアセチル化や、H3K4メチル化が存在している。一方ヘテロクロマチン領域(右)では、抑制的に働くH3K9メチル化やDNAメチル化が存在し、進化的に保存されたHP1タンパク質が結合して高次のクロマチン構造が形成される。
(下段)当研究部門では、哺乳類動物細胞、分裂酵母、原生生物テトラヒメナなどを用いて、クロマチンのダイナミックな構造変化をもたらす分子機構の解明を目指している。

私たちの個体を形作る細胞は、それぞれ全く同じセットのゲノムDNAを持っている。しかし、個々の細胞の働きは多様であり、全ての細胞が同じようにDNAを使っていたのでは、このような多様性を生み出すことはできない。このように、DNAの一次配列だけでは説明できない現象を対象とする研究分野は「エピジェネティクス」と呼ばれ、個体の発生や細胞の分化だけでなく、疾患や老化のメカニズム解明の鍵を握る研究と考えられている。私たちはDNAを取り巻く「クロマチン」という構造に着目し、そのダイナミックな構造変換がどのようにエピジェネティックな現象を調節しているのか、その分子機構の解明を目指している。

高次クロマチン構造形成の分子機構

真核細胞の染色体には、高度に凝縮したヘテロクロマチンと呼ばれる構造が存在している。この高次のクロマチン構造は、セントロメアなど、染色体の機能ドメインの形成に寄与するとともに、エピジェネティックな遺伝子発現の制御にも重要な役割を果たしている。分裂酵母を用いた解析から、このヘテロクロマチンの形成に、RNAサイレンシングと呼ばれる現象の関与が明らかにされた。しかし、高等真核生物において、RNAサイレンシングとヘテロクロマチン形成がどのように結びつくのか、まだまだ数多くの謎が残されている。私達の研究部門では、主に分裂酵母を材料にヘテロクロマチン構造の形成メカニズムの解明に取り組んでいる。
 

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図1.高次クロマチンの形成機構

ヒストン修飾酵素の機能解析

クロマチンの大きな構造変化や、遺伝子発現を調節するためには、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームの構造を変化させる必要がある。近年の解析から、ヌクレオソームを構成するヒストンが多様な翻訳後修飾を受け、この変化が様々な生命現象と関わることが明らかにされてきた。特にヒストンのメチル化修飾は、安定なエピジェネティックマークと考えられており、そのメチル化修飾の変化を制御している機構の解明は、エピジェネティックな遺伝子発現制御の理解につながると期待されている。私達の研究部門では、ヒストンのメチル化やアセチル化を制御する、ヒストン修飾酵素の機能解析を進めている。
 

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図2.精製したヒストンメチル化酵素複合体

ヒストン修飾認識の分子機構

クロモドメイン(CD)は、クロマチンの構造変化に関わる多くのタンパク質に見いだされる、進化的に保存されたモチーフ構造である。ヘテロクロマチンタンパク質HP1を中心とする研究によって、CDがメチル化されたヒストンを特異的に認識して結合するモジュールであることが明らかにされた。しかし、近年の解析から、CDによるメチル化ヒストンの認識には、近傍の核酸結合能の寄与や翻訳後修飾が関与することが明らかにされてきている。私達の研究部門では、CDタンパク質がどのようにヘテロクロマチンを標的としているのか、その分子機構の解明を進めている。
 

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図3.テトラヒメナのHP1様タンパク質の局在解析

大学院生の募集

私たちの身の回りには、DNAだけでは説明できない現象がたくさんあります。あなた自身もDNA以上の物を両親から受け継いだ存在です。私たちの研究部門では、そのような生命の不思議に興味を持ち、私たちと一緒に分子のレベルで研究してみたい、という学生を募集しています。研究室の見学も大歓迎です。

研究室関連資料

参考文献

Dong, C., Nakagawa, R., Oyama, K., Yamamoto, Y., Zhang, W., Dong, A., Li, Y., Yoshimura, Y., Kamiya, H., Nakayama, J., Ueda, J., Min, J. (2020). Structural basis for histone variant H3tK27me3 recognition by PHF1 and PHF19. eLife 9, e58675.

Ding, D.Q., Okamasa, K., Katou, Y., Oya, E., Nakayama, J., Chikashige, Y., Shirahige, K., Haraguchi, T., Hiraoka, Y. (2019). Chromosome-associated RNA-protein complexes promote pairing of homologous chromosomes during meiosis in Schizosaccharomyces pombe. Nat. Commun. 10, 5598.
 
Oya, E., Nakagawa, R., Yoshimura, Y., Tanaka, M., Nishibuchi, G., Machida, S., Shirai, A., Ekwall, K., Kurumizaka, H., Tagami, H., Nakayama, J. (2019). H3K14 ubiquitylation promotes H3K9 methylation for heterochromatin assembly. EMBO Rep. 20, e48111.
 
Nishibuchi, G., Machida, S., Nakagawa, R., Yoshimura, Y., Hiragami-Hamada, K., Abe, Y., Kurumizaka, H., Tagami, H., Nakayama, J. (2019). Mitotic phosphorylation of HP1α regulates its cell cycle-dependent chromatin binding. J. Biochem. 165, 433-446.

Machida, S., Takizawa, Y., Ishimaru, M., Sugita, Y., Sekine, S., Nakayama, J., Wolf, M., Kurumizaka, H. (2018). Structural basis of heterochromatin formation by human HP1. Mol. Cell 69, 385-397.
 
Shirai, A., Kawaguchi, T., Shimojo, H., Muramatsu, D., Ishida- Yonetani, M., Nishimura, Y., Kimura, H., Nakayama, J., Shinkai, Y. (2017). Impact of nucleic acid and methylated H3K9 binding activities of Suv39h1 on its heterochromatin assembly. eLife 6, e25317.

連絡先

中山 潤一 教授 E-mail: jnakayam@nibb.ac.jp TEL: 0564-55-7680

写真

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